Muhammad Mohiuddin: "Ahora sabemos que un corazón de cerdo puede sostener la vida de un ser humano"

Lo afirma el autor de los protocolos que hicieron posible el primer trasplante de un corazón de cerdo modificado genéticamente a una persona. Estuvo en Buenos Aires participando del congreso internacional de la especialidad, que acaba de finalizar 

16 de septiembre, 2022 | 00.05

En enero de este año, un trabajador norteamericano de mantenimiento gravemente enfermo por insuficiencia cardíaca llamado David Bennett, de 57 años, se sometió a una cirugía que hizo historia: el primer xenotrasplante realizado a un ser humano (que no tuviera muerte cerebral). Los cirujanos reemplazaron su corazón debilitado por uno de cerdo modificado genéticamente. El paciente vivió durante 60 días, 50 de los cuales el órgano funcionó incluso mejor de lo que se esperaba, hasta que sus múltiples afecciones le causaron la muerte. Pero la intervención mostró por primera vez que un corazón de cerdo puede mantener con vida a un ser humano.

La figura que realizó las investigaciones de décadas que lo hicieron posible fue Muhammad Mohiuddin, cardiólogo pakistaní que esta semana estuvo en Buenos Aires exponiendo los detalles de la técnica en el Congreso de la Sociedad Internacional de Trasplantes (TTS2022), al que asistieron más de 3500 especialistas de todo el mundo. El presidente del encuentro fue el argentino residente en Montreal, Marcelo Cantarovich, y el vicepresidente, Gabriel Gondolesi, de la Fundación Favaloro y la Sociedad Argentina de Trasplante.

Muhammad Mohiuddin, a su paso por Buenos Aires

Mohiuddin empezó a explorar este campo después de graduarse como cirujano cardíaco en los Estados Unidos. “Mi mentor me dijo que me sentara y me preguntó si sabía cuánta gente podría salvar haciendo cirugía cardiovascular –cuenta, en una pausa entre las sesiones del congreso–. Lo calculamos y entonces (justo en ese tiempo estaba empezando a pensar acerca de los xenotrasplantes) me preguntó: ¿sabés que hay un procedimiento que todavía no se tiene la certeza de que vaya a funcionar, pero si resulta, podrás salvar a 100 o 200 veces más pacientes? ¿Estarías interesado en algo así? Yo acababa de egresar de la Escuela de Medicina y le contesté que sí, por supuesto. Así que me puse a trabajar en eso. Los primeros tiempos fueron muy difíciles,  porque todos los experimentos fallaban, las cosas no progresaban, pero por alguna razón seguí insistiendo”.

En ese momento ni siquiera se sabía cómo modificar genéticamente animales. “Inicialmente, ponía el corazón de un hamster en una rata y aprendía acerca de las diferencias entre especies y qué cosas había que evitar, cómo desarrollar la inmunosupresión –recuerda–. Fue un largo viaje. Muchas veces me pregunté si había tomado la decisión correcta. Pero llegar a operar al señor Bennett fue hacer realidad mis sueños. No sé hacia donde nos llevará el camino de aquí en más, pero creo que abrimos una puerta. Lo que hicimos atrajo mucho interés y, al contrario de lo que imaginé, no hubo una reacción en contra. La enorme mayoría de los mensajes fueron de respaldo y de aceptación”.

–¿Qué balance hacen de este primer intento?

 –Creo que lo más importante es que mostramos que se pueden aprender cosas importantes en modelos animales, pero que estos no bastan. Se requieren experimentos en humanos para entender cuáles son las dificultades reales. Yo había logrado tres años de supervivencia de un corazón en el abdomen de un primate, y nueve meses de supervivencia en el tórax de un babuino. Eso mostró que podía hacerse y que sería beneficioso. Pero... son animales. Si uno les pone una via endovenosa, se la quitan. No se puede mantener bien la higiene, juegan con sus propias heces. Y sabemos mucho más sobre trasplante de órganos en humanos, podemos cuidarlos mucho mejor que a los babuinos.

–¿A partir de este resultado, tienen permiso para seguir adelante con los ensayos?

–En este caso en particular, en el primer encuentro con nuestra agencia regulatoria [la FDA] nos dijeron: “OK, tienen datos de babuinos, pero queremos más antes de aprobar ensayos clínicos en humanos”.  Y todavía piensan eso. Volvimos a encontramos hace apenas unas semanas, y nos pidieron que sigamos haciendo experimentos en babuinos y que reunamos más datos, porque quieren tener documentación muy clara y exhaustiva sobre la seguridad de que esto puede funcionar. Estamos tratando de convencerlos de que, sí, haremos lo que nos digan, pero tienen que darnos el beneficio de la duda, ya que estos animales son un poquito diferentes de los humanos. La tecnología que tenemos es muy buena para cuidarlos y monitorearlos, pero no llega al nivel de lo que tenemos para los humanos. Y lo más importante es que nuestro paciente, el señor Bennett, podía decirnos cómo se sentía. Un babuino no puede hacer eso. Por ejemplo, el señor Bennett nos dijo que sentía dolor en el abdomen y descubrimos que tenía una hemorragia en su intestino. Así que lo operamos y lo arreglamos. El babuino no podría indicarnos eso. Los animales de repente mueren y uno no sabe cuál es la causa hasta que les hace la autopsia. El modelo es bueno para probar diferentes combinaciones de drogas inmunosupresoras y modificaciones genéticas. Lo hicimos y ahora tenemos un animal que tiene diez modificaciones genéticas. Todo eso lo descubrimos a lo largo de 30 o 40 años de investigación, no solo mía, sino de todos los que trabajan en este campo. Identificamos ciertos genes que son inmunogénicos para los humanos y los silenciamos. Y después encontramos ciertas moléculas en el cerdo que no son compatibles con la fisiología humana. Estamos introduciendo moléculas en el cerdo para hacerlo más y más compatible con el ser humano. Y también estamos analizando distintos agentes inmunosupresores, porque la estrategia que usamos en el trasplante de humano a humano no funciona en los xenotrasplantes: el rechazo en trasplante de donante humano es predominantemente por células T (linfocitos), mientras que en este es causado por anticuerpos. Tenemos anticuerpos contra los antígenos de cerdos. Así que estamos identificando esos antígenos [sustancias que hacen que el cuerpo produzca una respuesta inmunitaria] y eliminándolos del genoma del cerdo. Eso ayudó. Los regímenes inmunosupresores utilizados en el trasplante de humano a humano se enfocan en las células T. Nosotros, también tenemos que “apuntarles” a las células B [del sistema inmune].  Por eso diseñamos un régimen especial.

David Bennett con el cirujano que lo operó, Bartley Griffith

–En un principio, el procedimiento parecía progresar de maravillas. ¿Saben qué falló?

Esa es la pregunta no del millón, sino de los mil millones. Precisamente daré una charla sobre eso en el congreso. Hasta ahora no encontramos una sola causa. Pensamos que el factor principal fue el propio paciente, porque estaba muy grave. Su sistema inmune estaba muy comprometido, por lo que no pudimos suministrarle suficiente inmunosupresión, como  podemos darle a un babuino para prevenir el rechazo. Una parte tuvimos que suspenderla más o menos a los 20 días. Y también tuvimos de detener una droga que se usó para prevenir la transmisión viral. Le dimos inmunoglobulina endovenosa (IVIG, según sus siglas en inglés) que se administra cuando el sistema inmunológico está muy deprimido y eso de algún modo nos jugó en contra.

Es decir, que hubo múltiples factores, porque hasta el día 50, el corazón estaba funcionando de forma magnífica.  Pero de repente, se agrandó. Se estaba contrayendo bien, pero no se relajaba. La sangre que ingresaba no era suficiente para llevarle oxígeno a todo el organismo. Así que lo conectamos con un sistema artificial para ayudarlo durante seis o siete días y así ver si podía recuperarse. En ese momento, pensamos que se estaba produciendo rechazo y tratamos de evitarlo. Pero notamos que el corazón se había llenado de líquido y que ese líquido rápidamente se convertía en tejido fibroso y se endurecía. Entonces, decidimos que el cambio era irreversible, que no se iba a recuperar. Le preguntamos a él, que estuvo consciente hasta último momento, y a su familia si querían seguir adelante. Pero su familia nos dijo que ya el tiempo se había prolongado mucho.

–¿El paciente estuvo de acuerdo con intentar algo tan experimental?

–Yo le doy todo el crédito a él. Primero, era una persona muy valiente. Nosotros nunca le prometimos nada. Le explicamos que ni siquiera sabíamos si iba a sobrevivir a la operación o cuánto iba a vivir. Tampoco sabíamos si el corazón iba a funcionar, podría haber sido rechazado de inmediato. Nuestra única certeza era que que había funcionado en un babuino, aunque, basados en las investigaciones de 30 o 40 años, estábamos confiados en que no iba a ser rechazado de inmediato. Pero él nos dijo: “Incluso si no vivo, pero sirve para que ustedes aprendan y ayuden a otros, está bien”.  Así que algún crédito va a las investigaciones y experimentos que hicimos, pero la mayor parte es para el señor Bennett, porque si él no hubiera dado su consentimiento, jamás hubiéramos descubierto cómo se comporta este corazón. 

Muhammad Mohiuddin, en el Congreso de la Sociedad de Trasplantes

–¿Ustedes lo consideran un éxito o un fracaso?

Yo lo considero un éxito. El primer trasplante de humano a humano sobrevivió 14 días. Este señor vivió 60 y durante 50 su corazón estuvo perfecto. Los cardiólogos que lo controlaban me dijeron que funcionaba mejor que los tradicionales.

–¿Piensa que los obstáculos que se presentaron pueden resolverse?

Es un proceso de aprendizaje. En los babuinos, uno cree que ya aprendió todo, lo aplicará en el siguiente y listo, pero entonces algo inesperado se presenta. En humanos, este fue el primero y ciertamente en el próximo evitaremos lo que no funcionó bien. Nos aseguraremos que no venga ningún virus con el corazón. El virus que detectamos en este caso vino en una fase muy latente, todos los tests que le hicimos no lo vieron. Estaba oculto e incluso tuvimos que desarrollar pruebas más sensibles para identificarlo.  De hecho, el descubrimiento fue incidental, no sabemos si tuvo algún efecto o causó daño. Hubo muchos procesos que se superpusieron e incidieron en el resultado: detener la inmunosupresión, la enorme debilidad del paciente... Cuando hicimos el trasplante y abrimos el flujo de sangre al nuevo corazón, empezó a latir bien, pero su arteria tenía una disección y la sangre en lugar de correr por el centro lo hacía a través de las paredes. Y debido a la presión, desgarró una capa del corazón. Lo detectamos, lo reparamos y después de eso el corazón estaba bien. Nos aseguramos de que no hubiera hemorragia ni otras complicaciones.

–¿Con qué calidad de vida transcurrió esos dos meses?

–Hablábamos diariamente y él solía preguntarme: “¿Cuándo me va a dejar ir solo al baño?” Yo le contestaba que lo que quería era que se fuera a su casa y usara su propio baño. Incluso llegamos a pensar en trasladarlo de la terapia intensiva a una pieza común, porque estaba muy bien. Pero de la noche a la mañana ocurrió ese engrosamiento. De alguna forma, esos dos meses no los hubiera tenido si no se hubiera realizado la intervención. De hecho, los dos meses previos había tenido que estar en cama. Estaba agradecido, tanto como su familia, porque él dependía de un corazón artificial y si se lo hubiésemos sacado se hubiera muerto al otro día. Por eso, durante los primeros 50 días tuvimos tantas esperanzas. Incluso le estábamos haciendo fisioterapia porque sus músculos se habían debilitado. Estábamos preparándolo para que pudiera mantenerse parado. 

–¿Siente que está listo para avanzar con otra cirugía?

–Es el sueño de toda mi vida. Estuve trabajando tanto porque creo en los xenotrasplantes y estoy confiado en que superaremos los obstáculos. Incluso después de lo que ocurrió con el señor Bennett, recibí tantos emails y llamadas telefónicas de pacientes pidiéndome que los ayudara. Les habían dicho que no podrían recibir un corazón humano. Justo el día antes de venir a Buenos Aires, una hermosa mujer de 46 años nos vino a ver y nos dijo que su corazón tenía un tumor que le habían extirpado y había regresado. Y cuando uno tiene ese tipo de tumor, nadie le tocará el corazón ni le dará un corazón. Ver a un paciente, a una mujer joven, casada y con dos chicos… es muy difícil no poder hacer nada para ayudarla. Por eso siento que si tenemos éxito con este procedimiento, salvará millones de vidas. El señor Bennett no había recibido un corazón porque no cumplía con las indicaciones. Un corazón humano es un don, un regalo, y uno no puede entregarlo a alguien que no está en condiciones de cuidarlo. Nosotros pensamos que si podíamos lograr que este corazón lo mantuviera vivo durante un cierto período, nos daría tiempo para educarlo y luego tal vez pudiéramos ofrecerle un corazón humano. Esa es otra posibilidad: utilizar los xenotrasplantes como puente hasta que haya un órgano humano disponible.

–¿Es posible que sea más fácil lograr el éxito con otro órgano, como el hígado o el riñón?

–No. Yo estoy sesgado, por supuesto, porque soy cirujano cardiovascular e inmunólogo cardiovascular. Por otro lado, el corazón es una bomba, así que si logramos reemplazarlo, es probable que funcione bien. Pero el riñón o el hígado producen hormonas que controlan la presión sanguínea y la coagulación. No sabemos si las hormonas del cerdo serán compatibles. Tal vez el riñón sea una opción más fácil, porque si falla uno puede volver a poner al paciente en diálisis. Para el corazón no hay alternativa.

–¿Tienen alguna idea de cuánto llevará poner a punto esta técnica?

–Hace 10 o 15 años que me lo preguntan. Y la gente debe pensar que siempre decimos que los xenotrasplantes están a la vuelta de la esquina... y nunca llegan. Por eso no me gusta hablar de plazos. Estuvimos listos cuando operamos al señor Bennett, pero solo obtuvimos permiso para ensayarlo con él. No podemos usar esa autorización para otro trasplante. Si tuviéramos otro paciente tendríamos que volver a presentarnos a la agencia regulatoria y volver a realizar todo el proceso. Paralelamente, seguimos con las investigaciones en primates no humanos. Si los datos son satisfactorios, nos permitirán enrolar de 5 a 10 pacientes para realizarles un xenotrasplante. Pensamos que necesitaremos por lo menos un año para reunir datos convincentes para la FDA, y si nos autorizan podremos empezar con pequeños ensayos clínicos solo en nuestro centro, y después avanzar en otros y aumentar el número de pacientes. Así que por lo menos necesitaremos dos años y medio para iniciar un ensayo clínico. Pero mientras tanto, seguiremos tratando de mejorar el protocolo para aplicarlo en un paciente que no esté tan enfermo como el señor Bennett. Revisaremos algunos criterios y definitivamente no lo aplicaremos en una persona tan enferma y nos aseguraremos de no administrar el IVIG y de no detener la inmunosupresión.

Este trasplante nos enseñó mucho y todo lo que pensamos que puede haber causado el agrandamiento del corazón y que se detuviera, lo evitaremos. Con suerte, podremos extender la sobrevida de forma significativa. No sabemos si encontraremos algo inesperado con el próximo paciente, pero así funcionan las cosas. Cada persona es diferente. Nuestros sistemas inmunes son distintos.

–¿Qué planes tiene para el futuro?   

–Muchas veces me pregunté si había tomado la decisión correcta. No sé hacia donde nos conducirán las investigaciones de aquí en más, pero creo que abrimos una puerta. Lo que hicimos generó mucho interés y, al contrario de lo que imaginé, no hubo una reacción en contra. La enorme mayoría de los mensajes fueron de respaldo y de aceptación. Fue una prueba de concepto de que podemos hacerlo. Esperamos que la próxima vez podamos hacerlo en un paciente que no esté tan enfermo como el señor Bennet, que podamos controlar el corazón y despreocuparnos de otras complicaciones. Ahora sabemos que un corazón de cerdo puede sostener la vida de un ser humano. Las agencias regulatorias siempre estuvieron muy preocupadas acerca de la transmisión de virus, especialmente de los retrovirus endógenos porcinos. Y no vimos ninguna, ninguna activación en el señor Bennett. Basados en lo que aprendimos, creemos que podemos superar todas las barreras. 

LA FERIA DE EL DESTAPE ►