La abuela de Músicos y relojeros, encantadora novela de Alicia Steimberg, creía que el secreto de la vida eterna consistía en “hervir acelgas y comerlas inmediatamente, chorreando el jugo de la cocción y rociadas con el jugo de dos limones grandes".
La receta, pura magia y misticismo, está muy lejos de la ciencia, pero un equipo de investigadores argentinos acaba de publicar un trabajo que suma evidencia (por ahora, preliminar) al consejo de que comer ciertos alimentos ayudaría a inhibir mecanismos tóxicos del metabolismo que, por una via indirecta, pueden conducir a mutaciones cancerígenas en las células. En especial, se refieren a las crucíferas (como la col, el brócoli, la coliflor, los repollitos de Bruselas, el rábano o la rúcula).
No es la primera vez que se sugiere que estas verduras tienen propiedades benéficas. Ya en 1978 se dio a conocer un estudio que encontró una relación entre su consumo y menores índices de cáncer. El Instituto del Cáncer de los Estados Unidos y la Sociedad Americana del Cáncer recomiendan incorporarlas diariamente a la dieta. Pero, ya se sabe, asociación no prueba causalidad, por lo que hasta el momento estos consejos no exceden el terreno de las hipótesis.
Ahora, Lucas Pontel, investigador del Conicet en el Instituto de Biomedicina de Buenos Aires (Ibioba), laboratorio asociado al Instituto Max Planck, de Alemania, y su equipo acaban de publicar un trabajo en Nature Communications en el que describen un mecanismo de daño celular cancerígeno causado por un grupo de compuestos producto del metabolismo y que sería inhibido por una molécula de la que estas verduras son precursoras.
“Nuestras células procesan los nutrientes de la dieta generando moléculas necesarias para crecer y desarrollarnos –explica Pontel desde Barcelona, donde se encuentra actualmente en virtud de una colaboración con el Instituto José Carreras, para trabajar en leucemia–. Este conjunto de reacciones se conoce como metabolismo, y también puede dar origen a compuestos no deseados o subproductos que las dañan. Entre estos metabolitos no deseados está el ‘formaldehído’, que se genera a partir de componentes de la dieta, tales como el endulzante aspartamo o algunos jugos de frutas. La contaminación ambiental y el humo de cigarrillo también pueden contribuir a incrementar el formaldehído celular”.
Un antiguo conocido
Se sabe desde hace años que el formaldehído puede generar mutaciones en el ADN (la propia Organización Mundial de la Salud lo considera un compuesto cancerígeno), pero también que las células disponen de sistemas para repararlas; si estos no funcionan, se abre la puerta que puede conducir a la aparición de un tumor u otras enfermedades.
Por ejemplo, nuestras células cuentan con ‘una maquinaria’ que evita que el formaldehído se acumule, compuesta principalmente por la enzima “alcohol deshidrogenasa 5” (ADH5). Pero como el propio Pontel contribuyó a demostrar, hay personas con mutaciones hereditarias en esta maquinaria que desarrollan algunos tipos de tumores, aunque esos sistemas de reparación del ADN funcionen bien. Entonces, se preguntaron, ¿cómo puede ser que el formaldehído dañe las células si los sistemas que reparan el ADN actúan normalmente? Y la respuesta que encontraron es que el formaldehído no solo ataca el genoma, sino también las defensas antioxidantes de la célula, cuyo principal componente es el ‘glutatión’.
Para probarlo, los investigadores evaluaron marcadores de daño al ADN en células sin defectos en los sistemas de reparación que morían en presencia de formaldehído. Mediante ingeniería genética generaron modelos celulares derivados de cáncer de colon y leucemia que carecían de la principal enzima que lo metaboliza (ADH5). Encontraron un aumento del estrés oxidativo que se correlacionaba con la toxicidad del formaldehído y pudieron mostrar su relación con el mecanismo motorizado por ADH5, que depende de la constante síntesis de glutatión para poder funcionar correctamente. También vieron en células y en un modelo de C. Elegans [un gusano ampliamente utilizado en estudios de laboratorio], que incorporándoles precursores de glutatión podían reducir la toxicidad del formaldehído.
Según explica Pontel, el formaldehído es un producto natural del organismo, pero la mayoría de las personas cuentan con defensas para neutralizarlo. “Por eso podemos vivir 60, 70 u 80 años –detalla–. El problema aparece cuando, con el tiempo, empiezan a fallar esos sistemas. Por eso una forma de bajar los niveles circulantes de estos compuestos tóxicos sería el consumo de alimentos que nos ayuden a contrarrestarlos. Incrementar el contenido de estos antioxidantes en la dieta de personas sanas puede ayudar a restablecer el equilibrio oxidativo de la célula”.
En síntesis, lo que proponen los científicos, es que el formaldehído inactiva el glutatión y eso hace que éste no pueda evitar que se genere estrés oxidativo en las células, lo que lleva a un daño generalizado y a la muerte celular. Las crucíferas, por su parte, son muy ricas en precursores del glutatión celular. “No se trata de recurrir a presuntos fármacos ‘antioxidantes’, sino de mejorar la dieta. Los beneficios, por supuesto, ser verán a largo plazo”, aclara el científico.
Las dos caras de la moneda
De acuerdo con un comunicado del Ibioba, lo que es malo para las células sanas, podría sin embargo resultar un interesante recurso para destruir células cancerosas. “Desde el punto de vista terapéutico –explica–, incrementar la toxicidad del formaldehído en células tumorales podría contribuir a reducir su crecimiento. Al tener un metabolismo acelerado debido a su crecimiento descontrolado, las células tumorales consumen más nutrientes y producen más residuos (entre ellos el formaldehído). Entonces, al conocer las herramientas con las que estas se defienden, se podrían diseñar estrategias que las dejen más indefensas”.
Por lo pronto, en colaboración con el grupo del profesor Bjoern Schumacher, de la Universidad de Colonia, en Alemania, Pontel y colegas van a explorar otro aspecto del formadehído y generaron un modelo de laboratorio que permitirá establecer su rol en fenómenos como el envejecimiento.
“Primero, vamos a intentar entender sus efectos –subraya Pontel–. Si logramos establecer una relación de causa/efecto, podremos pensar en una aplicación de ese conocimiento. También a futuro, se podría intentar diseñar terapias más focalizadas para afectar el crecimiento de las células tumorales, que no dañen las células sanas”.
Para la bióloga molecular especializada en los orígenes del cáncer, Vanesa Gottifredi, de la Fundación Instituto Leloir, lo más destacable de este trabajo es que descubrió un mecanismo de acción y lo mostró en distintos modelos. "Uno supone que el formaldehído ataca directamente el ADN y se necesitan procesos de reparación para volver a la normalidad –explica–. Pero Lucas y su equipo descubrieron que no ataca directamente el ADN, sino que produce estrés oxidativo. Y esto también genera daño en el ADN, pero de otro tipo. Es como si uno en vez de quemaduras químicas, generara cortes. Saber que en lugar de A, es B, eso ya de por sí es importante, porque en lugar de utilizar una crema para quemaduras tenemos que pensar en suturar". Y destaca: "Es muy llamativo encontrar algo nuevo de la nada".
Acerca de pensar en las crucíferas como aliadas para prevenir este proceso, la científica opina que no basta un trabajo para demostrarlo. "El cáncer es tan complejo porque uno se está metiendo con la naturaleza misma de la vida, que necesita de la imperfección para evolucionar –subraya– y eso mismo (por ejemplo, en el copiado del ADN) es lo que lleva a la enfermedad. El tumor son células propias, y usa tus propios mecanismos de defensa; por eso es difícil encontrar un tratamiento que mate a la célula tumoral y no a las sanas".
Esta investigación, para Gottifredi, es además valiosa en otros sentidos. "Es muy importante que los científicos, como Lucas, hagan el recorrido de ir a entrenarse afuera en buenos laboratorios y vuelvan a hacer ciencia del mejor nivel –comenta–. Producir papers de este nivel, formar gente que pueda desarrollar un perfil más industrial y generar patentes o compañías... Esa calidad de investigación genera una riqueza importante para el país".
Por su parte, Julio Montero, ex presidente de la Sociedad Argentina de Obesidad y Trastornos Alimentarios, comenta que “desde el punto de vista nutricional, hay muchos trabajos sobre el glutatión, porque corrige los efectos de la oxidación. Incluso se lo considera dentro de un grupo de sustancias que ahora se llaman ‘senolíticos’ y de las que se piensa que podrían retrasar el envejecimiento. Se ha mencionado al glutatión y las sustancias que tienen que ver con su generación como beneficiosos, pero siempre hay que valorarlo dentro de un escenario (lo que en un contexto puede ser positivo, puede ser negativo en otro), y tomarlo con pinzas”, afirma.
Pontel, licenciado en biotecnología de la Universidad Nacional de Rosario, doctorado y posdoctorado en la misma casa de estudios, y con un segundo posdoctorado en la Universidad de Cambridge, regresó al país en 2017 para incorporarse al Ibioba a través de un concurso internacional. En este trabajo también intervinieron como coautores sus estudiantes de doctorado, Carla Umansky y Agustín Morellato, y el estudiante de grado Marco Scheidegger, además de los investigadores del país y del extranjero Matthias Rieckher, Manuela Martinefski, Gabriela Fernández, Oleg Pak, Ksenia Kolesnikova, Hernán Reingruber, Mariela Bollini, Gerry Crossan, Natascha Sommer y María Eugenia Monge.
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