En la Argentina se realizan entre 1500 y 2000 trasplantes renales por año. Uno de los mayores desafíos que plantea la intervención es afinar la dosis de inmunosupresión posterior a la cirugía: demasiado poco y el cuerpo rechaza el órgano; excesiva y el paciente queda expuesto a infecciones oportunistas. Hasta el momento, la única forma definitiva de diagnosticar un rechazo es mediante una biopsia renal, procedimiento invasivo con sus propios riesgos.
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Pero ahora un equipo de virólogos, biotecnólogos y nefrólogos de Cemic acaba de publicar en el Journal of Clinical Virology una investigación que abre una alternativa más accesible y prometedora: usar los niveles de un virus extremadamente común y completamente inofensivo como “sensor” del sistema inmune.
El virus que todos tenemos
El protagonista de esta historia es el Torque Teno Virus (TTV), que en latín significa "collar de perlas”, microorganismo que infecta a casi toda la humanidad sin causar ninguna enfermedad conocida. Fue descubierto en Japón, en 1997, en pacientes con hepatitis secundaria a una transfusión de sangre. Hoy, se considera que no causa ninguna enfermedad importante. Su carga en sangre, sin embargo, refleja con notable fidelidad el estado del sistema inmune: cuando las defensas están suprimidas, como ocurre en pacientes trasplantados para evitar el rechazo, el virus prolifera. Cuando el sistema inmune se activa en exceso, cae.
"Lo que vimos es que siempre tenemos el virus en el organismo y nuestro sistema inmune se ocupa de controlarlo –explica Marcela Echavarría, viróloga de Cemic y líder del estudio–. Cuando el sistema inmune está disminuido, por la razón que sea (farmacológica, intrínseca o adquirida), gana el virus y aumenta la carga viral”.
El proyecto para explorar la posibilidad de utilizar el microorganismo como biomarcador comenzó hace casi una década. "Fue alrededor de 2016, cuando en el Congreso Europeo de Virología lo charlé con un colega –recuerda Echavarría–. En ese momento, empezaban a surgir hipótesis que planteaban que este virus podría aumentar y disminuir en la sangre, y de ese modo resultar útil para realizar un pronóstico en trasplantes renales”. Al regreso de la científica a Buenos Aires, la idea tomó forma en los pasillos del hospital: "Tuve la oportunidad de trabajar y formarme en la Universidad Johns Hopkins y una de las cosas que aprendí es que la investigación no depende solamente de los investigadores. Depende mucho del ecosistema. La Unidad Rene Barón, que se desarrolló gracias a una donación de la Fundación Barón y nuclea a profesionales de Cemic y de la unidad ejecutora Conicet, genera algo muy difícil de construir: la gente se cruza, conversa, consulta un caso, piensa un proyecto, invita a un residente, aparece un proyecto. Eso no figura en ningún organigrama, pero ocurre todos los días.”
El trabajo siguió de cerca a 130 trasplantados renales en el Hospital Universitario Cemic durante hasta tres años. En ese período se analizaron muestras de plasma para cuantificar la carga de TTV. "Estudiamos casi 900", puntualiza Noelia Soledad Reyes, licenciada en Biotecnología de la Universidad Nacional de Quilmes (Unqui) y becaria del Conicet, además de primera autora del paper que eligió como tema para realizar su doctorado.
Los resultados confirmaron el patrón esperado: antes del trasplante, el 81% de los pacientes ya tenía el virus. Al tercer mes postrasplante, cuando la inmunosupresión es más intensa, la prevalencia trepó al 97,6% y la carga viral se disparó. A los seis meses, cuando la medicación se estabiliza, la carga viral también se estabilizó. Y fue justamente a partir de ese punto donde los investigadores encontraron señales predictivas.
"Lo importante del estudio fue ver, en esa población, en qué valores estaba el TTV y controlarlos a lo largo del tiempo –destaca Echavarría–. Vimos cómo era su evolución, si tenían siempre el mismo nivel, si iba subiendo o bajando, y en qué momento. Y lo asociamos con la ocurrencia de rechazo”.
Para esto, el equipo desarrolló dos tipos de modelos estadísticos. Los "basales" usaban solo la carga de TTV; los "mejorados" sumaban variables clínicas del paciente como edad, tiempo en diálisis, enfermedad de base, compatibilidad y presencia de anticuerpos donante-específicos.
Estos últimos superaron significativamente a los primeros. Para predecir rechazo, alcanzaron un valor predictivo negativo del 97,7%. En la práctica, esto significa que cuando el modelo indica que un paciente tiene bajo riesgo de rechazo, tiene razón el 97,7% de las veces, de modo que resulta muy útil para evitar biopsias innecesarias. Para infecciones oportunistas, alcanzaron un valor predictivo negativo del 94,3%.
Robustez y limitaciones
Para verificar que los modelos no fueran un hallazgo espurio, el equipo realizó validaciones internas rigurosas: tanto con remuestreo aleatorio como con validación cruzada. Los resultados se mantuvieron estables, lo que sugiere que los modelos son robustos. Sin embargo, los propios autores advierten que tienen limitaciones: el estudio es de un solo centro y el número de participantes es relativamente pequeño. “A medio camino, sobrevino la pandemia y hubo que caracterizar y estudiar el SARS-CoV-2", menciona Echavarría. Será necesario revalidarlos con cohortes de otros hospitales, y con distintos enfoques diagnósticos y poblaciones para confirmar si estos modelos pueden generalizarse.
Para el virólogo Mario Lozano, ex decano de la Universidad Nacional de Quilmes, que no participó en esta investigación, el trabajo “intenta resolver uno de los principales problemas del seguimiento de pacientes trasplantados renales: encontrar un biomarcador que permita anticipar el riesgo de rechazo del injerto o de infecciones oportunistas antes de que aparezcan manifestaciones clínicas utilizando como biomarcador la carga viral del Torque Teno Virus (TTV) junto con variables clínicas del paciente. Uno de los mayores desafíos del trasplante es encontrar el equilibrio adecuado respecto de la supresión de la respuesta inmune del paciente, porque poca inmunosupresión aumenta la tendencia al rechazo del transplante y demasiada inmunosupresión aumenta la tendencia a las infecciones –explica–. El modelo podría ayudar a ajustar el tratamiento de manera dinámica para cada paciente modificando las dosis de inmunosupresión antes de que aparezcan complicaciones sin la necesidad de aplicar estudios invasivos adicionales, que son los que comúnmente se utilizan todavía (entre ellos, las biopsias de seguimiento) (…) Aunque los resultados son muy prometedores, existen algunas limitaciones importantes: se realizó con un número relativamente reducido de pacientes, todavía no se presentó una validación externa en otras poblaciones y el desempeño predictivo positivo, aunque bueno, aún no alcanza una precisión suficiente para reemplazar por sí solo las decisiones clínicas. Por todo esto, la utilidad real deberá demostrarse mediante estudios prospectivos donde las decisiones terapéuticas se guíen por el modelo”.
“En resumen –agrega–, es un trabajo sólido y relevante. Su principal fortaleza no radica en demostrar que la carga viral TTV sea un marcador perfecto, sino en mostrar que, integrada con variables clínicas, mejora de forma sustancial la capacidad predictiva. El hallazgo más valioso desde el punto de vista asistencial es el muy alto valor predictivo negativo (97,7% para rechazo y 94,3 % para infecciones), ya que lo convierte en una herramienta especialmente útil para identificar pacientes con muy baja probabilidad de presentar complicaciones y, por lo tanto, potenciales candidatos a un seguimiento menos invasivo y más eficiente”.
Un "sensor" biológico
La promesa de fondo es que incorporando la medición rutinaria del TTV al seguimiento postrasplante se podría ajustar la inmunosupresión de forma más personalizada, reducir la necesidad de biopsias y anticiparse a complicaciones que pueden volverse graves. Es decir, que podría ser un excelente "sensor" del estado inmunológico del anfitrión.
Pero tal vez más interesante aún es que su utilidad podría ir más allá del trasplante renal. “Si casi el 100% de las personas trasplantadas tienen TTV, entonces se podría utilizar el virus como un biomarcador en otros trasplantes de órganos –destaca Reyes–. De hecho, ya se usa en médula ósea".
Echavarría anticipa un futuro aún más amplio: "También se está tratando de ver si tiene relación con las neoplasias –agrega–. Es más, algunas de las hipótesis en danza plantean que podría utilizarse en pacientes que están con sepsis en las unidades de cuidados críticos. En estos casos, la presencia o el aumento del TTV podría ser un marcador de posibles infecciones nosocomiales o del huésped. Es un terreno por descubrir."
Mientras tanto, en el campo internacional, el interés crece. "En América latina no hay prácticamente estudios publicados y en Estados Unidos tampoco –subraya Echavarría–. En Europa, un consorcio de 13 países está haciendo un estudio en trasplantados renales, evaluando cómo es la inmunosupresión, cómo fluctúa la carga viral de TTV, y algunos están haciendo un estudio de intervención en el que, de acuerdo al valor de TTV que obtienen, cambian la inmunosupresión. Eso nos va a traer mucha, mucha información."
De modo que, como muchas veces ocurre en la ciencia, esta historia continuará.
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