A primera vista, la receta parece sencilla. Luego de la cirugía para extirpar un melanoma, se toma un fragmento del tumor, se lo fija en un “taco” y se lo envía hasta un laboratorio en Cambridge, Massachusetts (Estados Unidos). Allí, se secuencia su ADN, se identifican las mutaciones propias de ese único tumor y un análisis computacional ayuda a elegir cuáles de ellas generan una respuesta inmune más potente. Ocho semanas después, el/la paciente recibe una vacuna diseñada a medida de su cáncer particular para evitar la recidiva (reaparición después de una mejora aparente) o metástasis. O sea, una formulación completamente nueva para cada paciente.
El concepto, conocido también como “medicina de precisión” o “individualizada”, circula en el mundo de la biomedicina desde hace años. Pero la semana pasada dejó de ser una hipótesis de laboratorio para convertirse en una posibilidad real cuando los laboratorios Moderna y Merck anunciaron los resultados de fase III de intismeran, vacuna personalizada de ARN mensajero contra el melanoma que combinaron con el anticuerpo pembrolizumab (nombre comercial: Keytruda), el standard de tratamiento contra ese cáncer de piel. El ensayo, llamado INTerpath-001, incluyó a 1.137 pacientes con melanoma en estadios avanzados (del IIB al IV) a los que ya se les había extirpado el tumor por cirugía. A un grupo se le administró la vacuna más el anticuerpo; al otro, solo el anticuerpo. De acuerdo con la comunicación de prensa, la combinación retrasó de forma significativa el regreso de la enfermedad y también redujo el riesgo de metástasis.
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Según las propias compañías, es la primera vez que una terapia oncológica personalizada basada en ARN mensajero supera con éxito una fase III, la última antes de pedir la aprobación de un medicamento y aquella en la que se evalúa su eficacia en un grupo grande y diverso de personas, además de efectos adversos menos comunes que solo se observan en una población más amplia.
“Durante años, la idea de crear un tratamiento de ARNm diseñado específicamente para el cáncer de cada paciente fue algo aspiracional. Ahora estamos ayudando a convertir esa visión en realidad”, dijo el CEO de Moderna, Stéphane Bancel, en el comunicado con el que se dieron a conocer los datos. Desde Merck, Dean Li, presidente de los laboratorios de investigación de la compañía, lo encuadró dentro de la estrategia de intervenir lo antes posible, cuando el cáncer, afirmó, todavía es más tratable.
Los detalles concretos todavía no se conocen, ya que hasta ahora solo circuló un comunicado de prensa; los datos precisos se presentarían en el congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica y solo después se publicarían en una revista científica revisada por pares. Pero lo que alienta el entusiasmo es que el seguimiento a cinco años de la fase 2b del mismo esquema había mostrado una reducción del 49% en el riesgo de recaída o muerte, y del 59% en el riesgo de metástasis a distancia, frente al uso de Keytruda solo.
Especialistas consultados por Nature coincidieron en la importancia del anuncio, aunque con matices. Seth Cheetham, investigador en ARN mensajero de la Universidad de Queensland, Australia, lo definió como el primer gran ensayo a esta escala que muestra datos de una vacuna personalizada contra el cáncer, y consideró que acerca la tecnología a una aprobación regulatoria. El oncólogo Marco Gerlinger, del hospital St Bartholomew's de Londres, que además participa de un ensayo con una vacuna similar desarrollada por BioNTech, planteó que el ensayo ofrece una prueba de concepto de que las vacunas personalizadas realmente funcionan, y que el mismo enfoque podría aplicarse contra tumores muy distintos entre sí.
Adnan Khattak, oncólogo del Hollywood Private Hospital de Nedlands, Australia, e investigador del propio ensayo, destacó en la misma publicación que hasta ahora nunca se había podido entrenar el sistema inmune de un paciente contra su propio tumor. Pero al mismo tiempo advirtió que el hecho de que la vacuna haya reducido el riesgo de recaída no permite todavía saber si además prolonga la vida de quienes la reciben, algo que solo podrá confirmarse con años de seguimiento.
Pero dos referentes argentinos en cáncer hicieron notar aspectos que no aparecen en los comunicados corporativos. Gabriel Rabinovich, investigador del Conicet y uno de los inmunólogos más reconocidos del país, recuerda que la idea de una vacuna de precisión no es nueva: ya en fases 1 y 2 se había demostrado seguridad, aunque en pocos pacientes, y siempre quedaba la duda de si algo tan artesanal, una formulación distinta para cada persona, podía sostenerse a gran escala. “Que hayan elegido el melanoma no es casualidad –explica–: es uno de los tumores más inmunogénicos; es decir, con mayor probabilidad de generar una respuesta del sistema inmune, todos empezamos por ese”.
Lo que le parece más destacable es la prueba de concepto, la demostración de que el modelo es factible. “La novedad, más que científica, es de factibilidad –destaca–. Sin embargo, como todavía no se publicó el trabajo científico, nos faltan datos estadísticos y epidemiológicos para saber, por ejemplo, cuánto aumentó realmente la respuesta inmune”.
Rabinovich también se detiene en el problema económico. El proceso de secuenciar el tumor, identificar mutaciones, calcular por vía computacional cuál de ellas genera el mejor antígeno y fabricar después una vacuna de ARN distinta para cada persona tiene un costo que podría volverla “una terapia para millonarios”, aunque hace la salvedad de que tal vez con el tiempo pase lo mismo que sucedió con otras inmunoterapias, que los Estados fueron subsidiando de a poco hasta volverlas accesibles.
Gabriela Cinat, jefa de oncología de la Unidad Funcional del Melanoma y Sarcoma del Instituto de Oncología Ángel Roffo e investigadora principal del ensayo desde el Sanatorio Finochietto, fue una de las que participó del estudio de fase III, con un diseño prospectivo [que recopila datos para el futuro], randomizado [al azar] y a doble ciego [ni el médico ni el paciente saben qué están recibiendo/administrando], que comparó pembrolizumab solo contra pembrolizumab más la vacuna personalizada. “La fase II, con poco más de cien pacientes, ya había mostrado una disminución del 50% en la chance de recaída –cuenta–, y si bien todavía no se conocen los números definitivos de la fase III (ni siquiera los propios investigadores del estudio los tenemos), lo que trascendió del primer análisis interino [la evaluación parcial de los datos de un ensayo clínico que se realiza antes de que finalice el estudio para revisar la eficacia o seguridad del tratamiento] fue muy prometedor. Llamó la atención algo que no es habitual: la separación tan marcada entre las curvas de sobrevida libre de recaída y libre de metástasis entre ambos grupos. No es común que se separen tanto las curvas [entre los dos brazos del estudio]; la sobrevida libre de metástasis a distancia es el indicador subrogante [medida indirecta o intermedia que se utiliza para reemplazar a un indicador clínico definitivo] más importante de sobrevida”, explica.
Pero más allá de la mirada esperanzadora, Cinat también reconoce los obstáculos logísticos y operativos. “Elaborar cada vacuna es muy complicado –detalla–. Cada muestra de tumor (‘el taco’, en la jerga) hubo que enviarla a Moderna y allá se evaluaba si contenía antígenos inmunogénicos suficientes, si estaba bien conservada, si alcanzaba en cantidad. Y no siempre funcionó: hubo pacientes de nuestro centro que quedaron afuera del ensayo porque la muestra no estaba en condiciones o porque no quisieron seguir esperando. A eso se suma que, al menos por ahora, la producción está centralizada en la sede de esa compañía, en los Estados Unidos, así que aunque el tratamiento sea aprobado por la FDA, en un principio solo podría fabricarse allí, ya que muy pocos laboratorios en el mundo pueden sostener un proceso así. Recordemos que se trata de una tecnología que en gran medida terminó de desarrollar se para responder al Covid y que ahora empieza a mostrar en qué más se puede aplicar”.
Aunque todavía falta un largo camino (que incluye la publicación científica y la discusión regulatoria) para que este “traje a medida” llegue a los pacientes, el mercado ya mostró su interés y el comunicado de prensa alcanzó para mover miles de millones de dólares en cuestión de horas. El mismo día del anuncio, la acción de Moderna, que había perdido un 90% de su valor tras el pico de la pandemia, llegó a triplicarlo en la apertura y cerró la jornada con una suba cercana al 150%, mientras que Merck sumó más de un 10%.