Datos preliminares de un relevamiento en marcha indican que en el país alrededor de 30.000 personas sufren diarrea, fatiga, sangrado con las deposiciones, dolor y cólicos abdominales, fiebre o pérdida de peso. Son las señales que caracterizan a las enfermedades inflamatorias intestinales, un grupo de patologías crónicas con ciclos de remisión e inflamación, entre las que se encuentran la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn, que lesionan seriamente la calidad de vida y una de cuyas complicaciones puede ser el cáncer colorrectal.
Ahora, dos trabajos científicos íntegramente realizados en la Argentina y publicados con pocos días de diferencia en revistas internacionales de alto impacto desentrañaron algunos de los intrincados mecanismos moleculares que desequilibran el epitelio intestinal en estos desordenes sin cura. La pieza clave es una proteína natural del organismo, la galectina-1 (Gal-1), una especie de “piedra Rosetta” que modula la actividad de ciertos engranajes del sistema inmune, y explica tanto estrategias de escape tumoral como procesos de autoinmunidad.
“Ambos estudios comenzaron hace unos seis o siete años –cuenta el inmunólogo Gabriel Rabinovich, que junto con Karina Mariño lideró las investigaciones en los Laboratorios de Glicómica Funcional y Molecular, y de Inmunopatología del Instituto de Biología y Medicina Experimental (Ibyme)–. Nosotros estudiamos desde hace ya varios años el rol de las galectinas y los glicanos [azúcares que se encuentran en las células] en distintas enfermedades; particularmente en cáncer y en enfermedades autoinmunes. Pero siempre fuera del intestino, porque es un sitio muy particular, con un sistema inmune bastante diferente y selectivo”.
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El regreso al país de Mariño, que había realizado su posdoctorado en el exterior en temas vinculados, fue la oportunidad propicia para iniciar un proyecto que permitiera analizar el eje galectinas-glicanos precisamente en el sistema intestinal. Decidieron dividir el esfuerzo en dos líneas: una que pusiera bajo la lupa las enfermedades inmunes intestinales, y la otra en cáncer colorrectal.
La idea era tratar de entender cómo actúan estas moléculas en el epitelio intestinal. Concursaron por fondos que distribuye la Agencia I+D+I y el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación, se presentaron a dos subsidios internacionales (de la Kenneth Rainin Foundation y de la Broad Foundation) y los ganaron. También contaron con el apoyo de la Fundación Sales. “Entonces, nos embarcamos en el desafío de intentar comprender los misterios de la Inmunologia intestinal ”, apunta Rabinovich.
Dos caras de la misma moneda
La autoinmunidad y el cáncer son como dos caras opuestas de la misma moneda en los que la galectina-1 y los glicanos juegan un rol parecido, pero opuesto. “Básicamente, lo que vimos es que hay circuitos inmunológicos en el intestino que están mediados por ellos, que establecen algo así como un sistema de “ON y OFF”. Prenden o apagan la información de acuerdo con si están o no los azúcares para galectina-1, que tiene función inmunosupresora –explica el científico–. En cáncer, exacerba la enfermedad [impide que los linfocitos T ‘vean’ el tumor], por lo tanto habría que bloquearla. Y en autoinmunidad, cuando el semáforo está ‘prendido’, se necesitaría incrementar su actividad ”.
“Lo que se observa en estas enfermedades es que la capacidad regulatoria de galectina-1 se mantiene, pero la cantidad que se expresa es diferente cuando el intestino está inflamado y cuando no –agrega Mariño–. Midiendo enzimas que los sintetizan o los enmascaran, analizamos también si estos azúcares que reconoce estaban modificados en su expresión. Lo interesante es que, en una cohorte de pacientes del Servicio de Enfermedades Inflamatorias del Hospital Udaondo y analizando bases de datos que estaban disponibles online, vimos aumentada tanto la galectina-1, tratando de controlar esa inflamación, como también las enzimas que sintetizaban estos glicanos”.
De allí en más, para entender cómo esto influye en la enfermedad, los investigadores recurrieron a tres modelos animales experimentales. Trabajaron con un grupo de ratones normales, y con otros modificados genéticamente para que carecieran de galectina-1 o de las enzimas que veían desreguladas en los pacientes.
En ellos pudieron probar que en ausencia de galectina-1 se produce una colitis muy exacerbada; esto indica que es una proteína muy importante para mantener la homeostasis intestinal. También veían exacerbación en los que no tenían las enzimas que sintetizan los glicanos que participan del circuito. Aquellos con enzimas que los “enmascaran” tenían menos manifestaciones.
Tanto el papel antiinflamatorio de Gal-1 como su asistencia al escape tumoral en cáncer colorrectal están mediados por el control que ejercen sobre poblaciones de linfocitos T CD8+ intestinales (células del sistema inmune involucradas en la inflamación intestinal). “Lo que hace galectina-1 es modular esa población de linfocitos T CD8 activados”, resume Rabinovich.
Se sabe que las enfermedades inflamatorias son multifactoriales y hay muchos estímulos externos que pueden desregular el cosmos intestinal. “La alimentación y los estilos de vida pueden influir en los microbios que constituyen la microbiota, que va cambiando y haciéndose más patogénica, o incluso generar las condiciones para el crecimiento de un tumor”, explica el científico.
Para Fabio Nachman, jefe del Servicio de Gastroenterología de la Fundación Favaloro, ambos trabajos son excelentes y los hallazgos abren la puerta a la búsqueda a nuevos tratamientos específicos para estos desórdenes.
“En el estudio sobre colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, proponemos usar galectina-1 recombinante o algunas variantes para disminuir la inflamación –explica Rabinovich–. En los ratones que carecen del gen para esa proteína, al inyectarle galectina-1 (controlando que los ligandos estén correctamente expresados para que el semáforo esté “prendido”), se recupera la homeostasis [la autorregulación]. La galectina-1 es una proteína natural, como la insulina. Dependiendo de la ruta de administración, no es tóxica, pero es muy inestable y estamos trabajando para lograr estabilizarla".
Para el tratamiento del cáncer, agrega, lo que hay que hacer es bloquearla. En el estudio recientemente publicado, demuestran que los ratones deficientes en Gal-1 desarrollaron menos tumores, y también exhibían menor frecuencia de linfocitos T CD8+ reguladores, células cuya función es controlar la respuesta inmune evitando respuestas exacerbadas, pero que pueden ser aprovechadas por el tumor para reducir la respuesta antitumoral. “Tendríamos que probar en los modelos experimentales de colon el anticuerpo monoclonal neutralizante que generamos y en el que observamos efecto en cáncer de piel (melanoma) y de pulmón –detalla–. Nuestra idea es que se van a poder combinar el antigalectina-1 con otras inmunoterapias, porque no solamente aumentaría el influjo de linfocitos hacia el sitio del tumor, sino que también disminuiría la vascularización, algo particularmente importante en el tracto intestinal, donde ésta es enorme”.
El primer trabajo se publicó en Science Advances, y sus autores son Luciano G. Morosi, Anabela M. Cutine, Alejandro J. Cagnoni, Montana N. Manselle-Cocco, Diego O. Croci, Joaquín P. Merlo , Rosa M. Morales , María May , Juan M. Pérez-Sáez , María R. Girotti, Santiago P. Méndez-Huergo, Betiana Pucci, Aníbal H. Gil, Sergio P. Huernos, Guillermo H. Docena, Alicia M. Sambuelli, Marta A. Toscano, Gabriel A. Rabinovich, Karina V. Mariño
El segundo, en Proceedings of the National Academy of Sciences, firmado por Alejandro J. Cagnoni, María Laura Giribaldi, Ada G. Blidner, Anabela M. Cutine, Sabrina G. Gatto, Rosa M. Morales, Mariana Salatino, Martín C. Abba, Diego O. Croci, Karina V. Mariño, Gabriel A. Rabinovich
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