Cuando los medicamentos convencionales no hacen efecto, las personas con epilepsia resistente a los fármacos no solo enfrentan el problema de las convulsiones. El tratamiento que debería ayudarlos puede tener efectos negativos en su memoria, concentración y lenguaje. Para sortear este obstáculo, una investigación realizada en el Hospital El Cruce "Néstor Kirchner" de Florencio Varela, provincia de Buenos Aires, exploró si el cannabidiol (CBD, componente activo del cannabis) podría introducir cambios en esa ecuación. Después de un seguimiento de seis a nueve meses, los científicos se encontraron con que no solo reducía la frecuencia de convulsiones en el 86% de los pacientes, sino que estos además registraban mejoras estadísticamente significativas en la memoria verbal y visual, y la atención. El trabajo, firmado por Inés Mintz, Patricia Solís, Silvia Oddo, Ivana Villella, Julián Lamonarca, Mariana Vallejo-Azar y Silvia Kochen, es el primero de este tipo realizado en pacientes hispanohablantes adultos con epilepsia focal resistente y acaba de publicarse en la revista EC Neurology. Sin embargo, como muchas veces sucede en ciencia, no todos están de acuerdo.
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Por ejemplo, el doctor Alfredo Thomson, director del Instituto de Neurociencias de la Fundación Favaloro y miembro de varias sociedades internacionales, tales como la American Academy of Neurology, la American Epilepsy Society y la Task Force Comission de Neuropsiquiatía de la International League Against Epilepsy (ILAE), explica que el 50 % de la personas con epilepsia tienen trastornos del ánimo por la enfermedad (la depresión es el más frecuente). "Hay 16 escalas para detectarla, pero la más sensible y especifica (de acuerdo con el metaanálisis de 2017) no la usaron –subraya–. No se puede decir nada de lo anímico si no se mide bien". Por otro lado, "no existen trabajos que sugieran una dosis determinada de cannabis en adultos. La FDA y la [autoridad regulatoria europea] EMA solo la autorizan para niños. Nadie sabe cuál es la dosis para una persona mayor de 10 años". Thomson también señala que se necesitan estudios aleatorizados y con grupo control, que éste no tiene.
Mientras tanto, la doctora Brenda Giagante, secretaria de la Liga Argentina contra la Epilepsia (LACE), afirma que "El cannabidiol, uno de los principales componentes no psicoactivos del cannabis, surgió en los últimos años como una alternativa terapéutica para personas con epilepsia farmacorresistente, incluyendo pacientes adultos. Estudios clínicos publicados en revistas como Epilepsia y Epilepsy & Behavior muestran que, cuando se utiliza como tratamiento complementario y bajo control médico, puede lograr una reducción significativa en la frecuencia de las crisis y es, en general, bien tolerado (Szaflarski et al., 2018; Gaston et al., 2017). Un punto de particular interés es su perfil cognitivo. A diferencia de varios fármacos anticrisis tradicionales, que pueden afectar la atención o la memoria, el cannabidiol no se asoció con un deterioro de estas funciones. Por el contrario, en algunos pacientes se observó una mejoría en la concentración y en el desempeño cognitivo general, probablemente vinculada tanto con el mejor control de las crisis como con efectos propios del fármaco sobre la actividad cerebral (Szaflarski et al., 2018; Lattanzi et al., 2020). En este contexto, y siempre que se utilicen formulaciones farmacéuticas estandarizadas y con indicación médica, el cannabidiol representa una opción terapéutica válida en adultos con epilepsia resistente, especialmente en aquellos en quienes, además del control de las crisis, es fundamental preservar la función cognitiva y la calidad de vida".
La epilepsia refractaria o resistente a los fármacos (que no responde a dos o más medicamentos bien indicados) afecta a alrededor del 25% de los pacientes. En ellos conviven las crisis más o menos frecuentes con los efectos adversos acumulativos de los anticonvulsivantes: somnolencia, lentitud cognitiva, dificultades en la concentración y la memoria.
"La mayor parte de la medicación que se usa para la epilepsia puede provocar alteraciones en la salud mental y cognitiva –explica Kochen, líder del equipo e investigadora del Conicet–. Muchas veces, aunque sea efectiva para controlar las crisis, puede inducir depresión, ansiedad o, en algunos casos, alteraciones atencionales y otras. Entonces, el paciente tiene menos crisis, pero su calidad de vida sigue muy afectada porque le falla la atención, la memoria, la concentración”.
Esa tensión entre la eficacia anticonvulsivante y el costo cognitivo fue el punto de partida de esta línea de investigación, que lleva ya tres publicaciones con la misma población. Así, el trabajo es, en sí mismo, una historia en tres capítulos. El equipo de la Unidad de Neurociencias y Sistemas Complejos (ENyS) comenzó evaluando la eficacia y la tolerancia del CBD en 44 pacientes adultos con epilepsia focal resistente. Los resultados de ese primer estudio, publicado en 2023 en Epilepsy and Behavior, mostraron que alrededor del 75% de los participantes logró una reducción de más del 50% en la frecuencia de sus crisis.
"Elegimos pacientes que no respondían a nada y tenían alta frecuencia de crisis —recuerda Kochen—. El criterio mínimo de inclusión en el estudio eran cuatro semanales, usando todos los fármacos disponibles. En esa población, alrededor del 75% tuvo una respuesta positiva”.
El segundo paso, en colaboración con el equipo de psiquiatría, encontró que el CBD también mejoraba la depresión, la ansiedad y el insomnio. "No solamente tenía efectividad en la frecuencia de crisis, sino que además mostró mejoras en la salud mental. Eso era un valor agregado", destaca la investigadora.
El artículo que acaba de publicarse es el tercer eslabón: la evaluación cognitiva sistemática, antes y después del tratamiento utilizando un protocolo neuropsicológico adaptado para la Argentina pero con validación internacional. Evalúa memoria verbal (con el Test de Aprendizaje Verbal de Rey, RAVLT), memoria visual (Figura Compleja de Rey), lenguaje (Test de Boston abreviado y fluidez verbal), funciones ejecutivas (INECO Frontal Screening y Test de Trazados) y atención.
"Usamos el protocolo el día cero, antes de que el paciente entrara al ensayo clínico y a los seis meses, cuando finalizó el ensayo clínico”, explica Kochen. Las evaluaciones fueron realizadas por la misma examinadora (Inés Mintz) en ambos momentos, y el equipo de neuropsicología que supervisó las sesiones no sabía si los resultados correspondían a la etapa previa o posterior al tratamiento.
De los 44 pacientes incluidos, 38 respondieron al tratamiento (con reducción del 50% o más en las crisis), 5 no respondieron y 1 empeoró. Al analizar el desempeño cognitivo antes y después de seis meses de CBD, los hallazgos fueron consistentes en el grupo de respondedores. De acuerdo con el trabajo, en todas las pruebas mostraron mejoras estadísticamente significativas. Algo que les llamó la atención es que incluso los pacientes que no respondieron en términos de control de crisis (“no-respondedores”) mostraron mejoras en memoria verbal y visual. Esto sugiere que el efecto cognitivo del CBD podría ser, al menos en parte, independiente de la reducción de convulsiones.
Entre las hipótesis que barajan para explicarlo, Kochen menciona que no es simplemente que al haber menos convulsiones el cerebro funciona mejor. "Sin duda está involucrado ese factor –dice–, pero lo atribuimos a que nuestro organismo tiene un sistema (llamado endocannabinoide) que produce sustancias propias que se parecen a los componentes del cannabis. El CBD actuaría sobre esos mismos receptores, distribuidos principalmente en el sistema nervioso central, con efectos que van más allá de reducir la excitabilidad neuronal. Es decir, que no solamente actúa disminuyendo la excitabilidad en la epilepsia, sino que también influye en forma positiva en procesos que tienen que ver con la cognición, la ansiedad y la depresión".
Para la científica, una de las fortalezas del estudio es haber trabajado con adultos cognitivamente intactos. "No hay mucha experiencia en adultos con epilepsia y con un nivel cognitivo normal —subraya—. Eso nos permite medir si hay un efecto positivo o negativo genuino. Si el paciente, además de epilepsia, tiene un retraso cognitivo, es mucho más difícil aislar el efecto de la molécula”.
Participaron 44 pacientes de entre 18 y 60 años reclutados entre la población del mencionado hospital público de alta complejidad, cuyo comité de ética lo aprobó. El preparado de CBD utilizado fue donado por un laboratorio. El equipo midió con precisión la concentración y cantidad de cada dosis mediante cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Cerca del 45% de los pacientes experimentó algún efecto adverso, pero ninguno de gravedad. Los más frecuentes fueron gastrointestinales y en muchos casos desaparecieron con ajuste de dieta, reducción de dosis o simplemente con el tiempo, por habituación.
"No hubo ningún caso en que tuviéramos que suspender la medicación –destaca Kochen–. Esta seguridad fue uno de los motivos por los que el primer ensayo clínico aprobado por la FDA con cannabidiol se realizó en niños: no existe reporte de muertes asociadas al compuesto”.
Los pacientes que respondieron positivamente al tratamiento no quedaron sin medicación al finalizar el ensayo. "Cuando un paciente que participa en un ensayo clínico responde, hay un compromiso internacional: se le da la medicación en forma gratuita. Es una cuestión de ética", subraya Kochen, en referencia a las convenciones suscriptas por el país.
En el trabajo, los propios autores señalan ciertas limitaciones: el tamaño muestral es pequeño, no hay grupo control, y el seguimiento de seis meses no permite saber si las mejoras cognitivas se mantienen a largo plazo. Tampoco es posible descontar completamente el efecto del aprendizaje en los tests repetidos, aunque la elección de instrumentos con alta confiabilidad busca mitigarlo.
Ahora, los científicos prevén iniciar un nuevo estudio con una preparación artesanal de CBD —en la que se preserva el llamado "efecto séquito" de otros componentes de la planta— que podría arrojar resultados incluso más prometedores, especulan.
Para los autores, la principal conclusión que surge es que, a diferencia de los anticonvulsivantes convencionales, el CBD no empeora la cognición. Y en buena parte de los pacientes, la mejora. Un hallazgo que, de confirmarse en estudios más amplios, podría introducir modificaciones en el abordaje terapéutico de este trastorno.
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